背景/引言：
肝癌是全球公認的重大健康問題， WHO最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示：中國肝癌新發(fā)病例數(shù)37萬例，高居中國癌癥發(fā)病率第4位；死亡病例數(shù)32萬例，死亡率高居第2位，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肝癌在中國的發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平。
近年來，因冷凍消融具有可視、無痛、安全、免疫增強等優(yōu)點，在肝癌的臨床應(yīng)用中逐漸得到重視和應(yīng)用。現(xiàn)通過專家共識和相關(guān)文獻簡述冷凍消融技術(shù)在肝癌治療中的進展和療效。
研究一
冷凍消融治療的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡及開腹3 種方式，臨床常用影像引導(dǎo)經(jīng)皮入路。本共識規(guī)范了影像引導(dǎo)下肝癌冷凍消融治療的患者選擇和技術(shù)操作流程，提高治療效果、減少手術(shù)風(fēng)險性，為臨床實踐和規(guī)范肝癌的冷凍消融治療提供參考。本文將對該專家共識的關(guān)鍵內(nèi)容進行簡述。（1）肝癌直徑≤ 5cm，或3 ～ 5 個腫瘤、最大直徑≤ 3cm；
（2）原發(fā)性小肝癌拒絕外科手術(shù)者，或單發(fā)腫瘤外科手術(shù)后發(fā)現(xiàn)切緣有殘余或復(fù)發(fā)者；
（3）轉(zhuǎn)移性肝癌病灶超過3 個無法外科切除，且原發(fā)部位腫瘤能夠得到有效治療者；
（4）無血管、膽管和鄰近器官侵犯；
（5）肝功能分級Child-Pugh A/B 級，或經(jīng)保肝治療達到該標準；
（6）不能手術(shù)切除的直徑＞ 5cm的單發(fā)腫瘤或直徑＞ 3cm 的多發(fā)腫瘤，可行姑息性消融或與經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療等其他治療方法聯(lián)合治療。術(shù)前應(yīng)詳細詢問病史并對患者進行全面檢查，以評估患者全身情況及對手術(shù)的耐受性，確定治療方案、引導(dǎo)方式、患者及家屬的理解和同意。值得注意的是，患者需具備兩周內(nèi)的肝臟超聲造影、強化CT 或MRI 檢查，必要時行PET-CT檢查，用以明確病灶與血管、膽管及周圍重要組織器官的關(guān)系，并預(yù)先設(shè)計進針路線、消融范圍及冷凍探針組合模型。（1）設(shè)計進針路徑時，應(yīng)注意避開肋骨、胃、腸及膽囊等結(jié)構(gòu)，避免術(shù)中冷凍能量沿探針傳遞損傷空腔臟器，導(dǎo)致膽瘺及腸瘺；
（2）如果冷凍治療應(yīng)用CT 或MRI 進行術(shù)中引導(dǎo)及監(jiān)控，則術(shù)前應(yīng)鍛煉患者呼吸配合，每次掃描時屏氣幅度一致，平靜呼氣末屏氣最常應(yīng)用；
（3）包膜下肝癌，穿刺路徑設(shè)計應(yīng)經(jīng)過部分正常的肝組織，減少腫瘤破裂出血及腹腔內(nèi)播散的機會；
（4）治療近膈頂?shù)母伟?，盡可能經(jīng)肋膈角下方進針，避免探針經(jīng)過肋膈角、膈肌，損傷肺組織，且冷凍過程中注意控制消融范圍，必要時采取水隔離技術(shù)，勿傷及膈??；
（5）靠近腹壁的病灶進行冷凍治療，應(yīng)在體表穿刺點敷溫水囊，避免凍傷腹壁和皮膚；
（6）靠近膽囊及胃腸道的病變冷凍治療時，術(shù)中監(jiān)控病變，使冷凍冰球外緣勿達到膽囊和胃腸，防止凍傷后穿孔；
（7）靠近大血管的病變進行手術(shù)時，需應(yīng)用較多數(shù)目的冷凍探針，因大血管能夠迅速帶走冷凍能量，使形成的冷凍冰球較小，影響治療效果；
（8）直徑3 ～ 5cm 但影像學(xué)檢查顯示邊界不清呈浸潤性生長的病灶，冷凍消融范圍應(yīng)相應(yīng)擴大，超過病變顯示范圍1.5cm 以上；
（9）直徑＞ 5cm 的病灶，可通過多針穿刺和多點布針的方法盡可能適形、全面地消融病灶，也可根據(jù)情況行姑息性治療，部分滅活腫瘤、減輕腫瘤負荷或延緩病情進展，以延長患者生存時間和提高生存質(zhì)量。推薦方案是在消融后1 個月左右，復(fù)查動態(tài)增強CT 或MRI，或超聲造影以評價消融效果，通過觀察有無腫瘤殘留，可分為完全消融及不完全消融。在腫瘤標志物檢查中，原發(fā)性肝癌以血清甲胎蛋白水平作為評價指標，轉(zhuǎn)移性肝癌多以癌胚抗原作為評價指標。治療的不良反應(yīng)主要有術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、血清酶升高和血小板減少等，并發(fā)癥包括感染、出血、胸腔積液、皮膚凍傷、肋間神經(jīng)損傷、冷休克、膽瘺和腸瘺、肝功能衰竭等。充分術(shù)前準備、嚴格操作規(guī)范、準確定位與穿刺及術(shù)中動態(tài)監(jiān)控是減少并發(fā)癥發(fā)生率的重要方法。近年來，局部消融治療得到廣泛應(yīng)用，其具有對肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切、重復(fù)性好等特點。研究顯示對于直徑≤ 3cm 的肝細胞癌，局部消融與外科手術(shù)療效無明顯差異，冷凍消融使不適合手術(shù)切除的肝癌患者獲得根治機會，現(xiàn)已是肝癌局部消融的常用方法。臨床常見的原發(fā)性肝臟腫瘤是肝細胞癌，局部消融治療現(xiàn)已是極早期和早期肝細胞癌患者治療的一個組成部分。局部消融包括射頻消融、微波消融和冷凍消融等。與其他方式相比，冷凍消融具有明顯優(yōu)點，包括影像監(jiān)測冰球的邊界、可激活有效的免疫效應(yīng)、降低血管和其他關(guān)鍵結(jié)構(gòu)損傷的發(fā)生率以及避免劇烈疼痛。本文探究了冷凍消融肝癌的臨床有效性和安全性。回顧性納入2018年10月至2019年8月期間接受冷凍消融手術(shù)的肝臟腫瘤患者9例， 5 名男性和 4 名女性。中位年齡為66 歲（范圍：45-76 歲；平均年齡：62.4 歲）。其中7 例患者患有肝細胞癌，2 例患者患有肝轉(zhuǎn)移癌。1例肝細胞癌患者有2個病灶，其余患者只有1個病灶。根據(jù)腫瘤位置，5個腫瘤位于膽囊附近，2個腫瘤位于右門靜脈附近，2個腫瘤位于肝包膜附近，1個腫瘤位于胃附近。
冷凍消融膽囊附近腫瘤病灶
(A)動脈期 MRI 顯示膽囊附近有外周增強病變（箭頭）。
(B)手術(shù)過程中 CT 顯示冷凍探針位于病灶內(nèi)。
(C)消融后，術(shù)后 1 個月CT 顯示完全消融（箭頭）。
(A)動脈期CT圖像顯示有一個包膜下結(jié)節(jié)（箭頭）。(B)門靜脈期CT圖像顯示病灶區(qū)（箭頭）。(C) 在手術(shù)過程中的CT顯示一個冷凍探針位于病灶內(nèi)。(D)消融后，術(shù)后1個月影像CT顯示完全消融。患者在手術(shù)及住院期間無并發(fā)癥及重大并發(fā)癥發(fā)生。隨訪時間中位數(shù)為7個月(范圍：3-12個月)，隨訪期間患者無局部腫瘤進展或死亡。
技術(shù)成功率為100%，本研究中77.8%(7/9)的患者達到了完全消融，輔助局部治療后，所有患者均完全消融。
膽囊附近轉(zhuǎn)移灶（來自子宮頸癌）的冷凍消融術(shù)(A)門靜脈期 CT 圖像顯示膽囊附近有病變（箭頭）。(C) 手術(shù)過程中CT 顯示冷凍探針位于病灶內(nèi)。(D)消融手術(shù)后 1 個月CT 顯示完全消融。
本研究中患者隨訪期間無局部腫瘤進展，無死亡病例，沒有發(fā)現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。證實冷凍消融是一種有效的治療方式，在技術(shù)上是可行和安全的。由于肝包膜下病變位置特殊，射頻消融有出血及腫瘤種植的風(fēng)險，可能會對鄰近器官造成損傷，并且增加局部腫瘤進展的風(fēng)險。近年來，冷凍消融術(shù)的應(yīng)用逐漸廣泛，有研究顯示冷凍消融治療具有明顯優(yōu)勢，可治療特殊部位的肝腫瘤。本研究的目的是評價冷凍消融治療肝包膜下腫瘤的安全性和有效性。回顧性納入2016年7月1日至2018年9月1日期間冷凍消融的57例患者。包括42例男性和15例女性，平均年齡為62.4歲(范圍：48-82歲)。每個患者有1個或2個平均腫瘤尺寸為2.4cm的病變(范圍：0.6-4.0cm)。所有患者均患有慢性肝病或肝硬化，并伴有乙型肝炎(n=52)、丙型肝炎(n=3)和其他肝炎(n=2)。根據(jù)腫瘤位置，在膈肌或肝臟下附近有18個病變（26.5%），胃或腸附近有9個病變（13.2%），腹壁附近有33個病變（48.5%），腎臟附近有8個病變（11.8%）。
入選標準：
(1) 最多3個直徑5 cm的腫瘤病變；
(2) 肝功能分級Child-Pugh A/B級患者，無證據(jù)表明臟器粘連，無大血管浸潤和肝外轉(zhuǎn)移；
(3) 凝血功能:正常凝血酶原時間和血小板計數(shù)≥50000 cells/mL；
(4) 年齡＜85歲；
CT引導(dǎo)的冷凍消融
(b) 冷凍消融術(shù)中影像顯示冰球完全覆蓋病變。(c) 19個月后隨訪，沒有發(fā)生局部腫瘤進展。完全消融率為97%（66/68）；2名患者均接受了額外的冷凍消融，隨后實現(xiàn)完全消融。平均隨訪期為 12.8 個月（范圍：3-27 個月）。所有患者均接受影像復(fù)查（CT 或 MRI）。11個病灶（16.2%）檢測到局部腫瘤進展，6、12和18個月時的累積局部腫瘤進展率分別為4%、8.2%和20.5%。8例出現(xiàn)遠處肝內(nèi)或肝外病變的患者接受經(jīng)動脈化療栓塞、經(jīng)動脈化療栓塞加射頻消融治療或全身化療。
主要和次要并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.5%（2/57）和22.8%（13/57）。并發(fā)癥主要表現(xiàn)為局部皮膚凍傷、中度氣胸、發(fā)熱，僅有少數(shù)患者接受治療，多數(shù)患者自行恢復(fù)。所有患者能耐受圍手術(shù)期疼痛，VAS 評分范圍在 1-3 分之間（平均 1.65分）。3例患者術(shù)后疼痛加重，VAS評分達到4～5分，患者口服止痛藥后逐漸緩解。所有患者術(shù)后1天血常規(guī)、白細胞計數(shù)均升高，血小板均有不同程度下降，但變化值均在正常范圍內(nèi)。肝功能1個月后逐漸恢復(fù)到正常水平。
手術(shù)前后實驗室檢查結(jié)果的變化
(1)經(jīng)皮冷凍消融治療包膜下肝細胞癌（HCC）安全有效。(2)經(jīng)皮冷凍消融治療包膜下 HCC 的手術(shù)過程簡單。(3)包膜下 HCC 患者通過冷凍消融治療可減輕疼痛，并且僅需局部麻醉。冷凍消融是一種微創(chuàng)治療方法，可用于治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌，對于不適合肝切除或肝移植的患者，冷凍消融在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。本研究的目的是評估冷凍消融對肝細胞癌和肝轉(zhuǎn)移癌患者的有效性。
回顧性納入2015 年至 2020 年期間49 名患者，23 名男性和 26 名女性。平均年齡為 67.5 歲（范圍 44-85 歲）。平均隨訪時間為 19.8 個月（范圍 1-60 個月）。對 54 個腫瘤病灶進行了 64 次 冷凍消融 手術(shù)（50 個轉(zhuǎn)移癌和 14 個 HCC）。平均腫瘤直徑為 2.15 cm（范圍 0.5-5 cm）。肝臟轉(zhuǎn)移灶來自結(jié)直腸 (n = 23)、乳腺 (n = 12)、胰腺 (n = 7)、肺 (n = 3)、甲狀腺 (n = 2)、胃 (n = 1)、卵巢 (n = 1) 和宮頸癌 (n = 2)。
79 歲男性，肝轉(zhuǎn)移（結(jié)直腸癌）腫瘤的完全消融病例
( a ) 軸向 MRI 和 ( b ) 軸向 CT 顯示肝S8段有一個16mm的病灶，鄰近肝緣。( c )冷凍消融期間CT顯示放置了2個冷凍探針，低密度冰球包圍病灶。(d)術(shù)后1個月隨訪 CT顯示冰球?qū)?yīng)的壞死區(qū)域，未見復(fù)發(fā)。(e)術(shù)后6個月的CT，壞死區(qū)域縮小，未見復(fù)發(fā)。(f)與基線影像(g)相比，12個月后的FDG-PET/CT顯示未見FDG攝取。
62歲女性，肝轉(zhuǎn)移（卵巢癌）腫瘤的完全消融病例(a)軸向CT顯示病變位置毗鄰心臟和上腔靜脈（黑色箭頭）。(b)術(shù)中軸向CT掃描：使用三個冷凍探針。1個月后的軸向(e)和冠狀位(f)增強CT掃描顯示低密度區(qū)域，由于肉芽組織反應(yīng)引起的邊緣增強。
技術(shù)成功100%，92% 的病灶中觀察到腫瘤完全消融。16 名患者 (33%) 出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。10 名患者 (20%) 因局部復(fù)發(fā)或腫瘤消融不完全而接受二次冷凍消融術(shù)。
7名患者出現(xiàn)輕微并發(fā)癥，未發(fā)現(xiàn)膿腫形成、膽漏、膽汁瘤或血液學(xué)變化。冷凍消融可安全、有效治療毗鄰重要臟器的原發(fā)性肝臟腫瘤和肝轉(zhuǎn)移瘤患者，有效控制腫瘤局部進展，使患者生存獲益。我國作為肝癌大國，對于肝癌的治療一直給予高度重視。基于專家共識和相關(guān)文獻研究結(jié)果顯示，冷凍消融技術(shù)具有高效、低成本、創(chuàng)傷小、適應(yīng)證廣、并發(fā)癥相對較少等優(yōu)點，可有效延長患者生存期、提高生活質(zhì)量、降低患者經(jīng)濟負擔(dān)。因此，冷凍消融技術(shù)在肝癌的應(yīng)用中有著極高的潛力和廣泛的發(fā)展空間。
